重见光明!干细胞为治愈视网膜变性疾病提供了希望

2024-01-02 17:27
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视网膜变性疾病(RD)是一种由神经视网膜成分,主要是光感受器(PR)和下面的视网膜色素上皮(RPE)的持续损失,导致的进行性视觉退化疾病。


成年哺乳动物视网膜的再生能力不足,因此PR或RPE细胞死亡会导致不可逆的视力丧失。年龄相关性黄斑变性(AMD)是65岁以上老年人失明的主要原因。


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色素性视网膜炎(RP)是最常见的遗传性致盲眼病,世界范围内患病率为1/7000~1/3000,在我国约为1/3784。对于大多数视网膜变性疾病,例如干性年龄相关性黄斑变性(干性AMD)、Stargardt病、RP和某些其他类型的遗传性视网膜营养不良,依然没有有效的治疗方法。


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在相关治疗策略中,细胞介导疗法炙手可热。干细胞修复后的健康功能性细胞可以替换掉功能受损的视网膜细胞。第二种方案是细胞保存,移植细胞产生的细胞因子能对现有的光感受器起到较强保护作用。


两种方法均有效,与大脑联系传信的内层视网膜细胞在视觉退化病变中依然会保持大部分功能。


在各种器官的细胞替代疗法中,视网膜干细胞疗法理论上是最现实的疗法,这是由于其不复杂的神经解剖学、眼睛的免疫特权状态以及易于进入内眼进行操作和成像。


干细胞介导的视网膜修复的主要候选物是视网膜祖细胞(RPC)、干细胞衍生的光感受器/光感受器前体(PR/ PRP)和RPE细胞。


PART/1

相关疾病

RD是一组会导致完全失明的进行性疾病。最常见的RDs包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、Stargardt病和色素性视网膜炎(RP),其中AMD是最流行的眼病之一,预计到2040年将影响2.88亿人。


干性AMD是最常见的AMD类型,发生在80-90%的人身上,它始于BM内层和RPE基底膜之间的黄斑区下面的小无定形细胞外沉积物的沉积。随着时间的推移,沉积物随着尺寸的增加而增加,并且所产生的炎症导致RPE和光感受器的退化,最终导致中心视力的恶化。该疾病的更晚期表现为地理萎缩(GA),具有界限分明的RPE区域和光感受器丧失。


尽管各种RD疾病的病理进展不同,但RPE和/或PR功能障碍是RD最常见的发病机制。


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PART/2

细胞介导应用


多能干细胞具有通过分裂自我更新的能力,并发育成早期胚胎的三个初级生殖细胞层。


RPE和PRs的功能障碍和丧失是大多数RD的标志。没有功能性视网膜色素上皮,大多数上覆的视网膜色素上皮细胞最终会死亡,导致严重的视力丧失。


目前视网膜再生策略的前沿是用来自多能干细胞的相似但健康的细胞替换丢失或受损的RPE和PRs。最近的临床研究表明,RPE替代策略可以延缓疾病进展,甚至恢复失去的视力。


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PART/3

干细胞衍生物——营养因子和外泌体疗法


干细胞衍生的营养因子和外泌体是治疗视网膜变性疾病的两种微创无细胞方法。


外泌体是具有双层磷脂膜层的微泡,在细胞间通讯中起重要作用,通过外吞和内吞机制将蛋白质和RNA从一个细胞运输到另一个细胞。


几乎所有类型的细胞都产生外泌体。它们易于分离、培养和储存,并且没有免疫排斥、增殖和恶性转化的风险。


当将从MSCs分离的外来体玻璃体内给药到退化的眼睛中时,减少了炎症反应,限制了损伤的发展,并改善了视觉功能。营养因子是内源性分泌的蛋白质因子,具有控制细胞过程如增殖、分化和再生的自分泌和/或旁分泌作用,以维持整体细胞稳态。


在几项研究中,营养因子单独或联合使用,试图防止视网膜光感受器的丧失。要进一步的研究来观察基于生长因子和外泌体治疗的长期益处,并阐明它们作用于视网膜细胞的机制。


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PART/4

问题及展望


正在进行的临床试验的初步数据已经证明了细胞替代疗法的安全性和有效性。然而,对于用于准备移植组织的细胞选择和生物材料的性质,还需要更多的研究。


目前有多个正在进行的RPE临床试验,但PR移植仍处于起步阶段。共培养的RPE-PR移植物对于带来更深刻的视力改善是理想的,特别是对于晚期RD疾病的治疗。


视网膜的3D生物打印和编辑缺陷基因的CRISPR技术是正在进行的更高水平的治疗选择。


从具有正常核型和基因表达且没有任何遗传不一致的低代cGMP级多能干细胞中获得视网膜组织应该是最优先的,大多数正在进行的研究和临床试验都使用同种异体细胞。免疫抑制方案应标准化,以避免相关的系统性不良事件。从患者获得的RPE是避免免疫排斥的另一种选择。


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克服免疫排斥的可能性和与可生物降解支架的副产物相关的免疫学问题是其他主要问题,根据视网膜环境选择合适的支架材料非常重要。


当使用RPC时,移植物或细胞悬液中残留未分化的细胞是另一个威胁。为了避免这个问题,末端分化的细胞是更理想的,应该选用低传代的hPSC-RPE用于移植,因为在延长的传代过程中有遗传改变的机会。


视网膜脱离是移植手术后的一个潜在问题,适当的手术设备和技术肯定有助于视网膜的恢复,并将机械损伤降至最低。


结 语

视网膜变性疾病是一种毁灭性的疾病,由于其细胞的进行性死亡而导致视网膜退化。干细胞临床试验的初步数据显示了有希望的治疗效果。


可以预见在不久的将来,正在进行的多中心临床试验的结果将提供具有统计学意义的结论,以开发用于眼睛替代疗法的革新性的临床阶梯方案。



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